封面新闻记者边雪
春节假期刚结束，国产新冠口服药研发喜讯频传。
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2023年1月29日，国家药监局官网发布消息称，附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市。上述两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药。
国家药品监督管理局发布公告。（图片来源：国家药监局官网）
1月30日，北京市医疗保障局官网发布公告，先声药业获批上市的先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）首发报价750元/盒/完整疗程，含税出厂价（或进口到岸价格）705元-720元/盒。作为首个国产3CL靶点新冠口服小分子药物，先诺欣的首发报价不到辉瑞Paxlovid（1890元/疗程）的40%，低于默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）的50%。根据国家当前新冠政策，作为首款国产3CL新冠“1类创新药”，先诺欣已自动进入“临时医保”，大部分地区个人支付不足百元。
从申请受理到附条件批准上市并公布首发报价，期间仅隔不足半月。两款最新获批的新冠口服药，不仅是我国首款具备自主知识产权的抗新冠病毒创新药，更是填补了相关领域自主研发的空白。
首个国产3CL靶点新冠药 可将病毒载量下降超96%
据先诺欣此前公开的临床研究信息，先诺欣临床研究由先声药业国家重点实验室主导，与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发。
先诺欣包装图。（图片来源：受访者供图）
公开临床研究信息显示，先诺欣Ⅱ/Ⅲ期临床研究均纳入大样本中国患者，且针对目前正在流行的奥密克戎毒株，是全球首个第一个达成以“咳嗽、感觉发热或发热、头痛、腹泻、肌肉或全身疼痛（或酸痛）”等11种新冠症状完全消除（评分为0）且持续2天为主要终点的Ⅲ期注册临床研究。
对比临床研究“症状恢复”结果，先诺欣展现出显著的抗病毒效果，用药后病毒载量呈现快速、大幅下降。在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，主要研究终点为11种新冠症状评分均为0且持续2天的时间，数据显示先诺欣组较安慰剂组可缩短约1.5天，其中重症高风险人群亚组显著缩短约2.4天，核酸转阴时间缩短2.2天，有望为中国患者带来更有效的治疗选择。
先诺欣试验用药生产中（图片来源：受访者供图）
针对公众最为关注的“病毒载量下降”结果，同样为5天一个疗程，与安慰剂组相比，先诺欣可将病毒载量下降超96%，辉瑞Paxlovid下降则为86.4%，前者优于后者近10个百分点。
据先声药业国家重点实验室负责人唐任宏博士介绍，新冠病毒属于冠状病毒家族的单链RNA病毒。针对病毒复制的药物开发是抗病毒治疗的核心手段，对新冠病毒也是如此。“当新冠病毒侵入细胞后，3CL蛋白酶像一把剪刀一样切割新冠病毒前体蛋白，产生出具有活性的病毒蛋白以实现新冠病毒的复制。3CL蛋白酶抑制剂，可以抑制上述病毒的复制过程。同时，3CL蛋白酶在新冠病毒中高度保守，不容易出现导致靶向3CL药物降低疗效的突变。”
通俗来讲，针对3CL靶点的抗新冠病毒药物，具有广谱抗冠状病毒活性，即使未来新冠病毒从奥密克戎继续发生变异，这种靶点药物依旧有效。同时，相比其他靶点的抗新冠病毒药物，因为人体内没有3CL同源蛋白，所以人体在服用该类药物时，副作用风险较小。
民得维：可用于重度新冠病毒感染患者治疗
另一款获批的新冠口服药——民得维（氢溴酸氘瑞米德韦片，研发代号VV116）由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）合作研究确定新药候选分子。
RdRp作为RNA病毒转录复制的核心组件，其序列在病毒变异过程中高度保守。因此新冠病毒RdRp是抗新冠病毒药物研发的重要靶标之一，针对此靶标研发的抗新冠病毒药物不易受病毒变异的影响。VV116以核苷三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RdRp的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性和干扰RNA的合成，从而阻断病毒的复制，实现抗新冠病毒的作用。
VV116作用机制示意图。
根据临床前研究结果显示，VV116对新冠病毒原始病毒株和已知的各种变异株（阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎）均有显著的抑制活性。鉴于VV116靶向RdRp高保守的活性中心，预判其对未来出现的其他新冠病毒变异株具有相同水平的抑制作用。
在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同时显著改善肺组织病理变化且无致突变风险，没有与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险，在安全性方面具有优势。
目前，国内获批上市的新冠口服药中，默沙东的莫诺拉韦胶囊以及真实生物的阿兹夫定片的作用靶点同样为RNA聚合酶（RdRp），化学结构上是核苷类似物，与VV116的作用机制相同。
基于一项由乌兹别克斯坦Zangiota第二传染病专科医院Khursand Makhsumovich Tursunov医生领导，在乌兹别克斯坦中、重度新冠病毒感染受试者中进行的临床试验研究结果，VV116于2021年12月28日在乌兹别克斯坦获批上市，成为全球首个获批可用于重度新冠病毒感染患者治疗的口服抗病毒药物。
VV116乌兹别克斯坦药品注册证书。
封面新闻记者从中科院上海药物获悉，多项临床前和临床研究显示，VV116安全、有效、用药禁忌少。VV116的获批上市，将有效减轻新冠病毒对人民生命健康的威胁，在我国疫情防控救治体系中发挥重要作用。
国产新冠口服药“向下定价”：医保可报 个人支付不足百元
据国家药监局审批信息，两款国产新冠口服药均为口服片剂，给药便利，轻症可居家服用，并可通过常温存储运输，实现快速全国配送，药品供应社会成本低。
中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友曾预测，春节人员流动将造成我国第二波疫情上升，因此，获批上市后的国产新冠药物何时开售则成为大家关注的焦点。封面新闻从先声药业获悉，先诺欣获批上市后将立即投产，在进入流通环节后，将通过医院、线上互联网医院等渠道服务患者所需。
相较于价格高昂的辉瑞Paxlovid，国产新冠药物的价格采取了“向下定价“的策略。
先声药业药物经济学部门负责人向封面新闻记者介绍，企业根据国家医疗保障局《新冠治疗药品价格形成指引（试行）》要求，充分考虑到国情社情和药物经济学实际，和国家相关部门多轮沟通汇报，最终确定了750元每盒的价格，并将自动进入最新版“新冠防控指南”，纳入临时医保药品目录，购买者仅需支付医保报销后的自付部分，个人付费不足百元。
“创新药品的定价应当首先基于药品的临床价值，据临床试验数据结果，我们和辉瑞Paxlovid临床价值相当，甚至在病毒载量下降、新冠症状改善等维度更优。但是，考虑到民族企业的社会属性和中国患者的支付能力，我们努力压缩了销售和生产成本，使得整体运营成本远低于进口药，让中国的新冠创新药惠及到更多患者。”
至此，我国已有五款新冠口服药获批上市，除了进口的辉瑞Paxlovid、默沙东莫诺拉韦胶囊（Molnupiravir）外，国产获批的新冠口服药包括阿兹夫定，以及此次获批的先诺欣、民得维。
值得注意的是，记者从中科院上海药物所获悉，除了两款获准上市的药物，3CL蛋白酶抑制剂FB2001处于临床II/III期研究，在新冠病毒感染机制研究、关键蛋白结构功能研究、新靶点发现、新分子实体发现等方面，将持续产出创新成果。